En 1959, 20th Century Fox comenzó los preparativos para "Cleopatra". Para presentar la leyenda épica de Cleopatra, los productores primero tuvieron que restaurar el gran imperio y la lujosa vida palaciega de aquella época. En la década de 1960, antes de la llegada de la tecnología avanzada de efectos especiales, todo esto requería construir un decorado costoso y realista. Poco después de que comenzara el rodaje en el Reino Unido, la actriz principal Elizabeth Taylor cayó enferma y se detuvo el rodaje. El resultado directo fue que la escena que requería su aparición tuvo que permanecer en el escenario. Con Taylor apareciendo en casi todas las escenas, todo el proceso de realización cinematográfica quedó efectivamente interrumpido. Debido a que el clima cambiante en el Reino Unido fue muy desfavorable para la recuperación de Taylor, los productores decidieron trasladar el lugar de rodaje a Roma. Como resultado, las escenas que se habían construido en el Reino Unido fueron abandonadas y las escenas tuvieron que reconstruirse en Roma. En aquel momento, el director de la película todavía era Robben Mamoulian. Finalmente en 1961, después de insoportables torturas durante el proceso de rodaje y de trabajar con Elizabeth, dimitió como director en enero de ese año y fue sucedido por Joseph L. Mankiewicz.
Joseph L. Mankiewicz es el director de la película de 1953 "Julio César". Obviamente, tiene más control sobre las grandes escenas y los temas épicos de "Cleopatra". Durante el rodaje de "Cleopatra" en 1961, Zanuck, el presidente dorado de 20th Century Fox, también regresó a la empresa como presidente. En ese momento, 20th Century Fox ya estaba en problemas financieros. Impulsó el lento progreso de "Cleopatra" con un equipo directivo más dinámico y aceleró el rodaje hasta su finalización.
Después de un arduo rodaje, la película finalmente se completó. Según la idea de Joseph L. Mankiewicz, la película debería montarse en dos obras de tres horas de duración, a saber, "César y Cleopatra" y "Antonio y Cleopatra"”, pero los productores se opusieron firmemente a esta sugerencia. Durante la posproducción, los productores inexplicablemente despidieron a Mankiewicz, pero estaba claro que nadie más podría haber terminado de editar una película que Mankiewicz había filmado en medio del caos. Como resultado, los productores tuvieron que invitar a Mankiewicz a regresar para completar el montaje de la película, pero aun así insistieron en un solo episodio, por lo que el público vio la versión final de cuatro horas.